Les différents rejets de greffes

Le rejet hyper-aigu

Il apparaît au moment du rétablissement de la circulation sanguine entre le greffon et le receveur. C’est un rejet à médiation principalement humorale.

Le système immunitaire est exposé aux alloantigènes soit anti-HLA de classe I soit anti-ABO. Or, lorsque le patient a déjà été exposé (par exemple lors de grossesses, de transfusions ou de transplantations antérieures), il est immunisé, c’est-à-dire que des anticorps reconnaissent l’alloantigène lors de sa réactivation et vont se fixer directement sur l’endothélium vasculaire du greffon. C’est pour cela qu’un cross match est indispensable. La réaction se fait plus rapidement. Une extravasation, c’est-à-dire une rupture des vaisseaux sanguins induisant une dispersion des produits intraveineux dans les tissus environnants, est provoquée à la suite de lésions cellulaires de l’endothélium du greffon, elles-mêmes provoquées par l’activation du complément par le complexe antigène-anticorps formé, qui, grâce à une cascade de réactions mettant en jeu une vingtaine de protéines, active la réponse inflammatoire. En effet des neutrophiles sont attirés dans le tissu greffé. L’enzyme lytique produite par celle-ci est responsable de l’agrégation des plaquettes, ce qui signifie qu’elles se fixent entre elles et aussi qu’elles fixent le collagène (responsable de l’élaboration du tissu conjonctif). Elles aussi détruisent les cellules endothéliales dans un  même temps ainsi les plaquettes adhèrent aussi le tissus lésé. Tout cela mène à une thrombose qui peut aboutir à un accident cérébral car c’est un caillot de sang qui est créé et qui peut obstruer un vaisseau au niveau du cerveau.

Le rejet hyperaigu

  rejet hyperaigu 1

rejet hyper aigu

Le rejet aigu

Généralement il se déclare dans les 3 mois suivant la transplantation du greffon. Les scientifiques ont du mal à trouver les causes de ce rejet. La biopsie permet tout de même de le détecter. Le patient va souffrir de différents symptômes en fonction de l’organe greffé. Les symptômes les plus courants sont :

  • sensation de fatigue
  • malaise général
  • douleur

Des patients en rejets de cœur peuvent avoir une insuffisance rénale ou encore des personnes refusant un rein peuvent avoir des problèmes aux niveaux des urines.

Le rejet  aigu possède 2 composantes qui peuvent coexister : le rejet aigu cellulaire et le rejet aigu humoral. Mais il peut aussi être un rejet vasculaire. Contrairement au rejet hyper-aigu ce rejet ne met pas en jeu une immunité déjà existante. En prenant un traitement immunosuppresseur, Il y a moins de 20% de chance de connaitre un rejet aigu pour une personne greffée. Pris assez tôt en charge le patient n’aura que de modestes altérations de son greffon et avec une modification du traitement le rejet ne dure guère.

Un rejet aigu se fait en 2 phases :

–              une phase de reconnaissance et d’activation

–              une phase effectrice

Le rejet à médiation cellulaire

Ce rejet est provoqué par la cytotoxicité des LT CD8+ différenciée.

La reconnaissance peut se faire directement ou indirectement. Les Cellules Dendritiques (DC) du receveur, qui ont potentiellement migré dans un ganglion lymphatique, expriment un peptide du greffon sur son CMH 1 qui est, par la suite, reconnu par le TCR des LT CD8+. Pour activer ces lymphocytes il faut qu’il y ait des signaux de co-stimulation. Or les DC n’en libèrent pas suffisamment, ainsi l’aide nécessaire est apportée par les LT CD4+ qui, grâce à la stimulation des DC, vont se différencier en Lymphocytes T helper (LTh). Ainsi elles vont restimuler les DC avec de l’IFNɣ et l’intéraction CD40/CD40L, de cette manière les DC produiront enfin assez de cytokines (IL12) et de B7 pour faire proliférer et différencier les LT CD8+ en LTC (Lymphocyte T Cytotoxique) et d’autres en LT mémoire.

Phase de sensibilisation entre une DC, un LTh et un LTCD8+


rejet aigu cellulairerejet aigu cellulaire 1

La phase effectrice consiste à la destruction du greffon par le LTC et par les macrophages. La LTC, suite à l’intéraction entre elle et l’une des cellules du greffon, éjecte des cytotoxines ayant la capacité de destruction du greffon (pour en savoir plus sur la manière dont agissent les perforines, une cytotoxine, rendez vous sur la partie « cytotoxicité des cellules T »).

Intéraction LTC-Greffon (les légendes restent les mêmes que le schéma précédent)

rejet aigu cellulaire 2

Les LTh participe à l’infilration de cellules inflammatoires notamment les macrophages. Ils les activent en sécrétant principalement de l’IFNɣ et du TNFβ.

Activation d’un macrophage par un LTh (les légendes restent les mêmes que le schéma précédent)

rejet aigu cellulaire 3

rejet aigu cellulaire 4

Le rejet aigu à médiation humorale (RAH)

Lorsqu’un rejet est dit humoral, il est occasionné par la production d’anticorps anti-HLA qui sont dirigés contre le greffon.

La production d’anticorps contre le greffon est dépendante des lymphocystes B et par les cellules qui en dérivent : les plasmocytes.

Les anticorps sont constitués d’immunoglobulines présentes à l’état soluble. Les anticorps sont synthétisé et sécrétés en très grandes quantités par les plasmocytes, pouvant produire jusqu’à 2000 molécules par cellules.

Les plasmocytes sont des dérivés de la différenciation des lymphocytes B.

  •  L’activation des lymphocytes B

Les lymphocytes B sont produits dans la moelle osseuse et circulent ensuite dans le sang, la lymphe et les organes lymphoïdes secondaires. On dit que ces cellules circulent dans les « humeurs »

Les lymphocytes B  immatures portent à leur surface un récepteur de type immunoglobuline (Ig) appelé BCR (B cellular receptor). Tous les BCR d’une cellule B donnée ont tous la même spécificité pour l’antigène. Chaque cellule B porte un type unique de BCR.

Tout d’abord il y a un premier signal entre antigène dépendant.

Un nombre suffisant de récepteurs est engagé lors d’une intéraction avec un antigène du donneur.  A la surface de cet antigène, il y a des protéines  et des épitopes (ou déterminant antigénique).  Ces épitopes sont reconnus par les récepteurs spécifiques (anticorps membranaires) et conduisent à une préactivation des LB. L’antigène du donneur est capturé par endocytose effectuée par le BcR et est alors fragmenté dans les endosomes puis présenté sous forme de peptide sur les molécules de classe 2 du CMH des lymphocyte B (voir alloreconnaissance).

Le lymphocytes B est pré-activé

 

  • Confirmation par les LT CD4 ( LT helper : LTh)

Les cellules T qui sont précedemment activée en LT CD 4 présentant le même antigène du donneur peuvent se lier à présent aux complexe CMH- peptides de la cellule B. Une molécule de co-stimultation de type B7 est exprimée et induite à la surface du LB favorisant liaison du LB avec le LT CD4. Il y a une intéraction entre le B7 présent sur le LB et le CD28 présent sur le LT. La cellule Th va aussi induire l’expression de récepteurs de cytokine sur le LB grâce la liaison CD40 L et CD40. La cellule Th liée va sécréter des cytokines activatrices directement à l’interface entre les cellules T et B. La cellule LB est activée à leurs réceptions.

 

L’activation des LB par les LTh

 

 rejet aigu humoral

 

  • Maturation des lymphocytes B (différenciation en plasmocytes et prolifération)

Grâce aux signaux d’activations par l’intermédiaire de son BcR et du récepteurs de cytokine et les autres co-récepteurs, la cellule LB migre vers les ganglions lymphatiques. Elles forment des grappes appelées foyers primaires.

Sous l’effet de l’interleukine 4 et 5 (IL-4 et IL-5), les LB activés se différencient en LB mémoire ou en plasmocytes producteurs d’anticorps puis proliférent intensemment . Seuls les clones qui répondent aux attentes pour se lier à l’antigène du donneur reçoivent des signaux de survie. Ainsi, l’affinité du BCR augmente au cours du temps, grace à une sélection positive.

Les cellules B mémoires circulent dans la lymphe.

  • Action des plasmocytes

Les plasmocytes sont capables de produires des anticorps anti-HLA du donneur. Ils migrent vers les sites appropriés au niveau du greffon et reconnaissent ses cellules, ainsi les anticorps spécifiques aux cellules du greffon sont libérés.

Les anticorps libérés par les plasmocytes neutralisent les cellules du greffon. Le complexe anticorps/antigène formé attire les macrophages, les cellules dendritiques et les granulocytes. Ceux-ci vont donc phagocyter les cellules du greffon.

Les anticorps peuvent aussi se fixer sur le complément qui se situe dans le sérum. Le complément « complète » l’action des anticorps. Les protéines constituant le complément intéragissent en cascade et induisent la mort de la cellule du greffon par lyse membranaire.

 Schéma lyse par le complémentrejet humoral 1

http://www.austincc.edu/apreview/PhysText/Immuno.html

Le rejet chronique

Ce rejet survient longtemps après la greffe. C’est une inflammation du greffon qui ne peut être stoppée, elle est pour l’instant irréversible même avec un traitement immunosuppresseur. Sur 10 ans même avec une greffe qui se passe bien la chance de survie du greffon n’est que de 60%. En fait ce rejet n’est pas parfaitement connu mais il n’implique pas que des facteurs immunologiques, en effet l’aspect environnemental compte (comme le traitement, la santé générale de l’hôte etc). Evidemment la réponse humorale et cellulaire a quand même un effet primordial sur sa perte ainsi que le vécu du greffon.

Les dégâts causés par ce rejet sont :

– une fibrose interstitielle et périvasculaire

– vasculopathie chronique avec un épaississement de l’intima

Maladie du greffon contre l’hôte :

La maladie du greffon contre l’hôte ou GVHD (graft versus host disease) représente la principale cause de mortalité d’une greffe de moelle osseuse. Elle est assez fréquente et particulièrement grave. Contrairement à la réaction immunitaire contre le greffon, le GVHD attaque presque tous les tissus. C’est une sorte de réaction auto immune aiguë qui peut s’avérer fatale pour le receveur.

Les tissus qui sont touchés principalement sont la peau, les intestins et le foie. Mais il peut y avoir aussi des atteintes pulmonaires. Le GVHD se développe comme une réaction immunitaire durant les 10 à 28 jours suivant la greffe. Elle est générée par des cellules immunocompétentes de la moelle osseuse du donneur qui vont alors attaquer l’organisme du receveur. Il est incapable de les rejeter du fait de l’immunodépression induite avant la greffe : conditionnement du receveur par suppression de sa moelle et de sa mémoire immunitaire.

Il existe 4 grades de gravités.

Réactions tissulaires durant les 4 stades de la maladie du greffon contre l’hôte
organeStade Peau Foie Tube digestif
1 Eruptions (Rash) cutanée maculopapuleuse moins de 25% de la surface corporelle Taux de bilirubine (pigment présent dans la bile) sérique de 2-3 mg.dl-1 Plus de 500 ml de diarrhée par jour
2 idem Taux de bilirubine sérique de 3-6 mg.dl-1 Plus de 1000 ml de diarrhée par jour
3 Erythrodermie généralisée Taux de bilirubine sérique de 6-15 mg.dl-1 Plus de 1500 ml de diarrhée par jour
4 Erythrodermie généralisée avec formation de bulles et desquamation Taux de bilirubine sérique > 15 mg.dl-1 Douleurs abdominales sévères avec ou sans iléus (occlusion intestinale)

La GVH aiguë survient avant le centième jour après l’opération, puis est chronique au delà. La GVH chronique n’est pas forcémment récurrente. Elle survient de manière isolé et imprévisible. Une GVH chronique peut apparaître sans qu’il y ait eu auparavant une GVH aiguë.

 


VOCABULAIRE

Neutrophile : c’est un leucocyte, un des plus présent, qui a une migration très rapide du sang vers le tissus, et qui est doué de phagocytose.

IFNɣ : Cet interféron est une cytokine spécifique de l’immunité adaptative, c’est à dire que cette molécule libérée par une cellule stimulatrice (LTh ou LT CD8+) interagit avec son récepteur (IFN-R) situé sur la cellule stimulée, c’est un mode de communication. Elles augmentent la production en surface des molécules de CMH 1 et  2.

CD40/CD40L : C’est un complexe permettant la stimulation. CD40 est un récepteur de la DC et CD40l est ligand de ce récepteur et est présent sur le lymphocyte.

IL12 :L’interleukine 12 est une cytokine. Cette molécule spécifique aux macrophages et cellules dendritiques permet la prolifération et la différenciation des LTh et augmente la production d’IFNɣ quand il est porté par son récepteur IL2-R.

B7 : récepteur ligand de CD28, ce complexe permettant l’activation du lymphocyte.

une fibrose : Trop de collagène produit qui transforme le tissus d’origine en tissus composé de fibres

intima : Paroi interne des artères

vasculopathie : Troubles liés aux vaisseaux sanguins

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