L’alloreconnaissance

Lorsqu’une greffe est effectuée, la finalité peut différer : en effet chaque organisme a un mode de réponse immunitaire différente envers le greffon. Ceci dépend bien sûr du type de greffe effectué (allogénique, xenogénique…) mais aussi du taux de compatibilité entre donneur et receveur. Ainsi, certaines greffes fonctionnent et permettent au receveur d’augmenter son espérance de vie et induit une faible réaction immunitaire qui peut être inhibée par les traitements immunosuppresseurs. Par opposition, le greffon peut s’avérer dangereux pour le receveur dans la mesure où il n’est pas reconnu par son système immunitaire : On parle de rejet. Par définition le rejet de greffe désigne l’ensemble des réactions de notre système immunitaire contre un greffon reconnu comme du « non-soi ».

Par diverses expériences, il a été possible d’identifier les cellules et molécules effectrices de la réponse immunitaire responsable du rejet. Les observations étant les suivantes :

  • Lorsque l’on expose préalablement des molécules de CMH (Complexe Majeur d’histocompatibilité) du donneur dans l’organisme du receveur, le rejet de greffe est accéléré.
  • Il est possible d’induire un rejet chez un individu naïf par l’intermédiaire des lymphocytes.
  • L’inactivation des lymphocytes T diminue le rejet.

Ainsi est mise en avant l’action des lymphocytes, particulièrement des lymphocytes T  du receveur, et des molécules de CMH du donneur.

 

 

Qu’est ce que le CMH et quel est son rôle ?

Les antigènes peptidiques se doivent d’être accessibles aux récepteurs TCR des Lymphocytes T. Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH) assure cette accessibilité. C’est donc une molécule chargée de la présentation des antigènes peptidiques dans le but d’être reconnus par les lymphocytes T. Ils constituent une cible du rejet.

A noter que le CMH humain est appelé HLA (Human Leukocyte Antigen).

Cette molécule présente un polymorphisme très important. En effet, les gènes codant pour le CMH présentent un grand nombre d’allèles qui peuvent être exprimés  selon beaucoup de combinaisons différentes. Ce qui est avantageux et nécessaire puisqu’il existe un nombre considérable d’antigènes peptidiques de donneurs différents (selon le type de greffe, la singularité du donneur…). En effet, chaque antigène a une affinité différente avec un CMH et chaque lymphocyte T s’associe de manière spécifique à un CMH et à un antigène donné (différentes aptitudes à répondre efficacement à une stimulation antigénique).

On distingue deux grandes classes de CMH qui expriment chacun des gènes différents :

  • Le CMH I est lié aux antigènes reconnus par les Lymphocytes TCD8.

Pour l’homme, le CMH I correspond au HLA I présentant des peptides endogènes (ou exogènes) de 8 à 11 acides aminés  reconnus par les LTCD8. On distingue les HLA A, HLA B, des HLA C.  Ces molécules présentent des peptides antigéniques générés par le clivage protéolytique de protéines intracellulaires.

  • Le CMH II  présente les antigènes reconnus par les lymphocytes TCD4 de l’organisme receveur du greffon.

Les CPA des CMH II peuvent être des cellules dendritiques, LB ou macrophages.  Elles présentent aux lymphocytes T auxiliaires CD4+ des peptides d’origine exogène internalisés dans la cellule.

Dans le cas de l’homme on distingue le HLA-DP (gènes DPA et DPB), HLA-DQ (DQA et DQB) et HLA-DR (DRA et DRB1). Ils présentent tous des peptides exogènes de 13 à 18 acides aminés reconnus par les LCTD4.

Leurs structures sont assez semblables.

– le CMH I est une protéine monomérique c’est-à-dire constituée d’une seule chaîne polypeptidique lourde. Cette chaîne possède trois domaines immunoglobulines appelés α1, α2 et α3 et est associée de manière non covalente à une petite protéine (non codée par le CMH) : la β2-microglobuline. L’antigène peptidique vient se fixer dans la cavité formée par les domaines α1 et α2.

– le CMH II est une protéine dimérique hétérogène car elle est formée de deux chaines différentes α et β codées par deux gènes différents du CMH II : la chaîne α contient les domaines α1 et α2 tandis que la chaîne β contient β1 et β2. Dans le cas du CMH II, ce sont α1 et β1 qui forment la cavité accueillant le peptide.

Les régions amino-terminales des deux chaines (α1 et α2 pour le CMH I  et α1 et β1 pour le CMH II) contiennent des résidus polymorphes qui constituent un site de liaison au peptide étranger : ce site est en forme de « sillon » ou de « gouttière ».

 

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(source: Parcours LMD, Immunologie, Eric ESPINOZA et Pascal CHILLET, 2010)

 

 

 

Visualisation en 3D d’un CMH (ici de classe I) lié à un lymphocyte TCapture

Source: http://www.facebook.com/l.php?u=http%3A%2F%2Fwww.jle.com%2Fe-docs%2F00%2F04%2F34%2FB0%2Farticle.phtml%3Ffichier%3Dimages.htm&h=yAQGamN31

 


 

Apprêtement et présentation d’antigène par le CMH : 

L’apprêtement et la présentation d’antigène par le CMH se font différemment selon sa classe. Nous allons évoquer les voies d’apprêtement pour le CMH II et le CMH I.

 

Cas du CMH II :

L’élément extracellulaire de la CPA appartenant au greffon peut être phagocyté par celle-ci sans reconnaissance spécifique. Par la suite les composants protéiques du greffon étant entrés dans la cellule sont transportés par des vésicules appelées endosomes : celles-ci peuvent fusionner avec les lysosomes.

Des enzymes protéolytiques dégradent ces protéines pour donner plusieurs peptides de longueurs et séquences différentes.

Dans son réticulum endoplasmique, la CPA synthétise constamment des CMH II. Les CMH II synthétisés contiennent dans leur sillon de présentation une protéine appelée chaine invariante.

Un CMH II synthétisé se déplace vers l’endosome contenant le peptide à présenter par l’intermédiaire de vésicules de Golgi.

Il y a fusion de la vésicule contenant le CMH II avec l’endosome contenant l’antigène peptidique. L’endosome contient la protéine DM qui va retirer la chaîne invariante du CMH II : sa liaison avec le peptide étranger devient possible.

L’antigène peptidique, une fois placé dans le sillon du CMH II, se déplace ensuite vers la surface cellulaire pour présenter et permettre à un LTCD4 de reconnaitre ou non l’antigène du greffon.

 

Capture2

 

 

Cas du CMH I :

 Pour le CMH II, les protéines extracellulaires sont capturées directement dans les vésicules tandis que dans le CMH I, elles sont dans le cytosol de la cellule.

Ces protéines antigéniques sont la cible d’une destruction par protéolyse : c’est-à-dire qu’elles sont dépliées et liées à un petit peptide appelé ubiquitine. Elles sont ensuite déposées dans un protéasome qui les dégrade par l’intermédiaire d’enzymes.

Les peptides dans le cytoplasme doivent alors être mis en contact avec CMH I synthétisé dans le réticulum endoplasmique : le transporteur TAP (transporter associated with antigen processing) capte les peptides et les transferts à travers la membrane dans le RE.

Une fois dans le RE, ils se lient directement au CMH I qui par opposition au CMH II n’a pas de chaine invariante.

Après association il y’a stabilisation du complexe qui sera transporté à la surface de la cellule par l’intermédiaire de vésicules d’exocytose.

 

Capture1

 

 

Une fois l’antigène apprêté à la surface de la cellule présentatrice, celui-ci est reconnu par un lymphocyte T par l’intermédiaire de son récepteur TCR.

Dans le cas d’une greffe syngénique (entre individus consanguins ou jumeaux), le CMH du donneur présenté au lymphocyte T du receveur est reconnu comme du « soi » et n’induit pas de réaction immunitaire : la greffe est acceptée.

Jusqu’à nos jours, l’extrême variabilité du complexe majeur d’histocompatibilité ne permet pas aux immunologistes d’identifier de façon précise la nature du peptide présenté par le CMH. En effet, si ce peptide accroché au CMH était d’origine autre que celle du greffon (bactérienne par exemple), il pourrait y avoir une reconnaissance du « non soi » par le lymphocyte T et donc une réaction immunitaire. De ce fait, nous sommes certains qu’il n’y a pas de rejet induit par le CMH du donneur consanguin, mais nous n’avons pas de certitude concernant la reconnaissance et/ou le rejet lié au peptide présenté. Le schéma ci-dessous n’est donc valable qu’en cas de greffe syngénique lorsque le peptide présenté appartient au greffon. 

Capture3

 

 


 

L’ ALLORECONNAISSANCE

 

Dans le cas d’une greffe allogénique, des complications apparaissent :

L’alloreconnaissance correspond à la reconnaissance par le lymphocyte T du CMH et/ou du peptide allogénique qui lui est associé.

Elle peut se faire de deux manières différentes :

  • DIRECTE : dans le cas de l’alloreconnaissance directe, les cellules dendritiques du greffon (qui sont des CPA) présentent l’antigène peptidique du greffon par l’intermédiaire de CMH de classe I ou II. Les lymphocytes T alloréactifs concernés vont voir leur développement stimulé et vont engendrer la reconnaissance et l’attaque des cellules du greffon.

Généralement, les lymphocytes T (LT) reconnaissent un complexe CMH du soi-peptide étranger mais dans le cas des greffes les LT sont capables de reconnaître le CMH allogénique-peptide étranger qui est assimilé à un CMH du soi-peptide étranger.

Dans ce cas là, le peptide dérivé du greffon peut contribuer ou non à la reconnaissance par le LT selon le schéma ci-dessous:

 

NB: dans le schéma le peptide suivant : Capture est un peptide non identifié. Nous savons que même si le CMH II présente des peptides exogènes et n’est pas censé présenter un peptide du greffon considéré comme endogène, il intervient cependant dans l’alloreconnaissance directe (source: Parcours LMD, Immunologie, Eric ESPINOZA et Pascal CHILLET, 2010).

 

Capture 4

 

 

Comme nous l’avons expliqué précédemment, l’hétérogénéité du CMH explique qu’une simple mutation, aussi minime soit elle, modifie les possibilités de fixation d’un antigène spécifique. Dans le cas de l’alloreconnaissance, un grand nombre de paramètres doivent être pris en compte: notamment la nature du CMH du donneur et son degré de variabilité par rapport au receveur influence l’intensité de la reconnaissance CMH + peptide / récepteur TCR. La nature du peptide présenté et son affinité avec le récepteur TCR doivent aussi être prises en compte.

A noter qu’une simple mutation de CMH influe sur sa sélectivité peptidique. En effet, cette mutation aussi minime soit elle induit une différence sur la possibilité de fixation de peptide. Autrement dit, deux CMH différents n’accueilleront pas dans leur sillon le mêmes peptides. Ceci conforte alors le fait qu’il devient encore plus compliqué de connaître la nature du peptide présenté.

Ainsi, les pratiques immunologiques actuelles ne permettent pas d’identifier précisément un peptide fixé sur un CMH et de prévoir si un activation du LT aura lieu ou pas. Il est donc impossible d’affirmer que lorsque le peptide ne contribue pas à l’alloreconnaissance, il n’y a pas activation du LT.  Nous sommes cependant certains qu’un peptide allogénique apprêté par un CMH allogénique (avec une incompatibilité suffisante) induit un rejet.

Le peptide présenté peut donc contribuer ou non à l’alloreconnaissance. Dans le cas contraire, il peut induire ou non l’activation du LT et donc le rejet.

  • INDIRECTE dans le cas de l’alloreconnaissance indirecte, les alloantigènes sont ingérés par les cellules dendritiques du receveur et sont donc apprêtés et présentés par les molécules de CMH du soi. Ces alloantigènes peuvent être des fragments peptidiques de CMH allogénique ou des peptides issus des protéines du greffon.        

                                       Capture5

 

 

Cette voie de stimulation immunitaire contribue moins à l’activation des cellules T que dans la présentation directe.

En effet, l’alloreconnaissance directe est la seule à générer les LTCD8 qui s’attaquent directement au greffon et a donc un effet plus destructeur. Les cellules T différenciées en cytotoxiques détruisent progressivement les cellules dendritiques du greffon. Le nombre de cellules dendritiques du receveur augmente ainsi, en dépit de celles du donneur. Celles-ci étant en déficit, elles ne pourront alors présenter que des débris peptidiques du greffon, présentables uniquement par des molécules de CMH II du soi (donc  reconnaissables que par les LTCD4+).

Ainsi il y aurait passage de la voie directe à la voie indirecte dans laquelle les LTCD4+ ainsi activés, engendreront, par émission de cytokines (IL-2), l’activation de lymphocytes B et macrophages qui ont leur propre mécanisme de destruction 

 

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2 réflexions sur “L’alloreconnaissance

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